根據安全性評價技術報告結果，為進一步保障公眾用藥安全，國家食品藥品監督管理總局決定對新復方大青葉片說明書警示語、【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】和特殊人群用藥項進行修訂?，F將有關事項公告如下：
　　一、所有新復方大青葉片生產企業均應依據《藥品注冊管理辦法》等有關規定，按照新復方大青葉片說明書修訂要求（見附件），提出修訂說明書的補充申請，于2016年10月28日前報省級食品藥品監管部門備案。
　　修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂；說明書及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在補充申請備案后6個月內對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。
　　各新復方大青葉片生產企業應當對新增不良反應發生機制開展深入研究，采取有效措施做好新復方大青葉片使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫師合理用藥。
　　二、臨床醫師應當仔細閱讀新復方大青葉片說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的效益／風險分析。
　　三、新復方大青葉片為處方藥，患者應嚴格遵醫囑用藥，用藥前應當仔細閱讀新復方大青葉片說明書的新修訂內容。
　　特此公告。
　　附件：新復方大青葉片說明書修訂要求

食品藥品監管總局
2016年9月22日
 
附件
 
新復方大青葉片說明書修訂要求
 
一、警示語應包括：
本品為中西藥復方制劑，含化學藥品組分對乙酰氨基酚、異戊巴比妥、咖啡因、維生素C，請仔細閱讀說明書并在醫師指導下用藥。嚴禁用于食品和飼料加工。
二、【不良反應】項應包括：
1．皮膚及其附件：皮疹、瘙癢、多汗、紫癜，口唇及生殖器瘙癢、紅腫及潰瘍等，有重癥藥疹的文獻報道。
2．消化系統：口干、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹等，有消化道出血及肝生化指標異常的個案報告。
3．精神神經系統：嗜睡、失眠、頭暈、頭痛、眩暈等。
4．全身性反應：乏力、不適、過敏樣反應等，有過敏性休克的個案報告。
5．其他：心悸、胸悶、呼吸困難、水腫等。
6．本品長時間使用可發生藥物依賴，停藥后可發生停藥綜合癥。
三、【禁忌】項應包括：
1．對本品過敏者禁用，對異戊巴比妥、對乙酰氨基酚、咖啡因過敏者禁用。
2．乙醇中毒、胃潰瘍，病毒性肝炎、肝硬化等肝病患者禁用。
3．嚴重肺功能不全、哮喘史者禁用，腎功能不全者禁用。
4．血卟啉病史、貧血者禁用，血糖未控制的糖尿病患者禁用。
5．抑郁癥患者不宜使用。
四、【注意事項】應包括：
1．本品是中西藥復方制劑，含化學藥品組分對乙酰氨基酚、異戊巴比妥、咖啡因、維生素C及中藥組分復方大青葉提取物，尚無充分的臨床試驗數據證實本復方制劑可以減低或消除其組分的毒性和不良反應，使用時應注意參照對乙酰氨基酚、異戊巴比妥、維生素C藥品說明書的用藥禁忌及注意事項等。
2．應盡量避免合并使用與含有本品相同或類似組分的其他藥品，以避免藥物過量或導致毒性協同作用。
3．本品組分異戊巴比妥、對乙酰氨基酚均可能導致引起罕見但致死性的皮膚不良反應。使用含異戊巴比妥制劑的患者中約1%—3%可出現過敏反應，多為皮疹及哮喘，嚴重者可出現剝脫性皮炎和多形性紅斑（或Stevens Johnson綜合癥），中毒性表皮壞死極為罕見。有報道，極少數患者使用對乙酰氨基酚可能出現致命的嚴重皮膚不良反應，例如剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、Stevens Johnson綜合征（SJS）、急性泛發性發疹性膿皰病（AGEP）。如用藥后出現瘙癢、皮疹，尤其出現口腔、眼、外生殖器紅斑、糜爛等，應立即停藥或遵醫囑。
4．應避免長期或超劑量用藥。異戊巴比妥和對乙酰氨基酚可能存在肝毒性協同作用，必要時應注意監測肝功能。
5．長期使用含異戊巴比妥制劑可產生精神或軀體的藥物依賴性，停藥時需逐漸減量，以免引起戒斷癥狀。
6．高空作業、駕駛員、精細和危險工種作業者慎用。
7．過敏體質者慎用。
8．本品含有對乙酰氨基酚，故應注意：
（1）交叉過敏反應：有報告稱因阿司匹林不耐受發生哮喘的患者中，少數（＜5%）服用對乙酰氨基酚后發生輕度支氣管痙攣性反應。
（2）避免與其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）合并使用。
（3）有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫），或血容量不足、脫水病史的患者應慎用。
（4）文獻報道腎功能不全患者長期大量使用對乙酰氨基酚可發生血小板減少癥及肝臟損害，甚至出現黃疸；可使腎功能損害進一步加重，突然出現少尿、氮質血癥等腎功能衰竭的表現。
（5）對診斷的干擾：①血糖測定，應用葡萄糖氧化酶/過氧化酶法測定時可得假性低值，而用己糖激酶/6-磷酸脫氫酶法測定時則無影響。②血清尿酸測定，應用磷鎢酸法測定時可得假性高值。③尿5-羥吲哚醋酸（5-HIAA）測定，應用亞硝基萘酚試劑作定性過篩試驗時可得假陽性結果，定量試驗不受影響。
（6）應注意對乙酰氨基酚的藥物相互作用：①長期飲酒或應用其他肝酶誘導劑，尤其是應用巴比妥類或其他抗痙藥的患者，長期或超量使用對乙酰氨基酚時，出現肝毒性反應的危險增加；②長期大量與阿司匹林、其他水楊酸鹽制劑或其他非甾體類抗炎藥合用時（如每年累積用量達到1000克，應用3年以上），可明顯增加腎毒性（包括腎乳頭壞死、腎及膀胱癌瘤等）的危險；③大量或長期使用對乙酰氨基酚，可減少凝血因子在肝內的合成，增強抗凝藥的作用，故抗凝藥的用量應根據凝血酶原時間進行調整；④與氯霉素同服，可增強后者的毒性；⑤與抗病毒藥齊多夫定合用時，可因互相降低與葡萄糖醛酸的結合作用，使清除率降低、毒性增加，因此應避免同時應用。
9．本品含有異戊巴比妥，故應注意：
（1）交叉過敏反應：對其他巴比妥類藥物過敏者，可能對本品過敏。
（2）可能引起情緒變化，以及認知功能障礙。
（3）使用含異戊巴比妥制劑，可出現罕見的巨幼紅細胞性貧血和骨軟化；長期用藥時偶見葉酸缺乏和低鈣血癥；有出現肝炎和肝功能紊亂的報道。
（4）不宜長期用藥，連續使用達14天可出現快速耐藥性。
（5）長時間使用可發生藥物依賴，停藥后易發生停藥綜合癥。
（6）下列情況應慎用：低血壓、高血壓、貧血、甲狀腺功能低下、腎上腺功能減退，心、肝、腎功能損害。
（7）應注意異戊巴比妥的藥物相互作用：①異戊巴比妥為肝酶誘導劑，提高藥酶活性，不但加速自身代謝，還可加速其他藥物代謝。與乙酰氨基酚類合用，會增加肝中毒的危險。如飲酒、全麻藥、中樞性抑制藥或單胺氧化酶抑制藥等與巴比妥類藥合用時，可相互增強效能。②與口服抗凝藥合用時，可降低后者療效，應定期測定凝血酶原時間，并據此調整抗凝藥的用量。③與口服避孕藥合用可降低避孕藥的可靠性，與雌激素合用降低雌激素的作用。④與皮質激素、洋地黃類（包括地高辛）、土霉素或三環抗抑郁藥合用時，可降低上述藥物的作用。⑤與環磷酰胺合用，理論上可增加環磷酰胺烷基化代謝產物，臨床意義尚未明確。⑥與奎尼丁合用可增加奎尼丁的代謝，需調整后者用量。⑦與鈣離子拮抗劑合用可引起血壓下降。⑧與氟哌丁醇合用治療癲癇，可引起癲癇發作形式改變，需調整用量；與吩噻嗪類和四環類抗抑郁藥合用時可降低抽搐閾值，增加抑制作用。⑨與布洛芬類合用，可減少或縮短半衰期而減少作用強度。⑩與其他中樞抑制藥合用，應注意藥物對中樞的協同抑制作用。
10．本品含有咖啡因，故應注意：
（1）咖啡因偶爾過量服用，可引起惡心、頭痛或失眠。長期習慣性過量服用，可出現頭痛、緊張、激動和焦慮。
（2）咖啡因過量可導致煩躁不安、驚擾、耳鳴、眼花并出現盲點或閃爍光、肌肉震顫、心率增快、早搏。成人致死量一般為10克，其血藥濃度為60—160微克/毫升，尿內出現管型或紅細胞，有死于肝昏迷的報道。
（3）長期大量服用咖啡因，可出現藥物耐受性，也可導致精神依賴性。
（4）咖啡因能提高血漿內腎素的活性；能使血糖輕微升高。
（5）應注意咖啡因的藥物相互作用：①咖啡因大部分經肝代謝，通過肝臟微粒體細胞色素P450的同工酶CYP1A2代謝，可與其他藥物和物質發生相互作用，使其代謝清除增強或減弱；②異煙肼和甲丙氨酯能使咖啡因增效，使后者腦組織內濃度提高55%，肝和腎內濃度下降；③口服避孕藥可能降低咖啡因的清除率。
11．本品含有維生素C，故應注意：
（1）若長期過量服用維生素C，易引起以下不良反應：①長期服用一日2—3克，可引起停藥后壞血病；②長期過量服用，偶可引起尿酸鹽、半胱氨酸或草酸鹽結石；③大量服用（每日用量1克以上）可引起惡心嘔吐、胃痙攣、腹瀉、頭痛、皮膚紅亮、尿頻（每日用量600毫克以上時）；④長期過量服用突然停藥可能出現壞血病癥狀。
（2）本品可透過胎盤屏障，可分泌入乳汁。孕婦過量服用時，可誘發新生兒患壞血病。
（3）下列情況應慎用：半胱氨酸尿癥、痛風、高草酸鹽尿癥、草酸鹽沉積癥、尿酸鹽性腎結石、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、血友病、鐵粒幼細胞性貧血或地中海貧血、鐮形紅細胞貧血。
（4）大量服用將干擾以下診斷性試驗：①大便隱血；②血清乳酸脫氫酶和血清轉氨酶；③尿糖（硫酸銅法）、葡萄糖（氧化酶法）；④尿中草酸鹽、尿酸鹽和半胱氨酸；⑤血清膽紅素；⑥尿pH。
（5）應注意維生素C的藥物相互作用：①本品與肝素或華法令聯用，可縮短凝血酶原時間；②與左旋多巴合用，可降低左旋多巴的藥效；③可破壞食物中維生素B₁₂，與食物中的銅、鋅離子絡合阻礙其吸收，從而產生維生素B₁₂或銅、鋅缺乏癥；④與水楊酸類、巴比妥或撲米酮合用，可增加維生素C的排泄；⑤不宜與磺胺類藥物合用；⑥長期或過量使用維生素C時，能干擾雙硫侖（戒酒硫）對乙醇的作用。
12．嚴禁用于食品和飼料加工。
五、特殊人群用藥應包括：
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦及哺乳期婦女禁用。
【兒童用藥】
尚無循證醫學證據證明兒童服用本品的安全性、有效性，兒童不推薦使用。
【老年用藥】
老年患者用藥應減量或遵醫囑。