內容提要
英國警示含左炔諾孕酮的緊急避孕藥與肝酶誘導劑聯合使用可能降低緊急避孕效果
加拿大警示2%利多卡因凝膠嬰幼兒嚴重副作用的潛在風險
世界衛生組織提示可能存在甲巰咪唑與橫紋肌溶解癥相關的信號
英國警示含左炔諾孕酮的緊急避孕藥與肝酶誘導劑聯合使用可能降低緊急避孕效果
2016年9月15日，英國藥品和醫療產品管理局（MHRA）網站發布消息，提示肝酶誘導劑，主要是細胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶誘導劑，與含左炔諾孕酮的緊急避孕藥聯合使用，可增加左炔諾孕酮代謝，降低左炔諾孕酮的血藥水平，從而導致緊急避孕效果下降。用于治療下列疾病的藥物含有能降低左炔諾孕酮水平的肝酶誘導劑：癲癇（如巴比妥類、撲米酮、苯妥英、卡馬西平）、結核?。ㄈ缋Ｆ健⒗２纪。?、HIV（如利托那韋、依非韋倫）、真菌感染（如灰黃霉素）。含有圣約翰草（貫葉金絲桃）的草藥也能降低左炔諾孕酮水平。酶誘導劑停用后，CYP3A4酶水平升高可持續長達4周。
MHRA對醫護人員的兩條最新建議：
1、對于尋求緊急避孕的婦女，若在過去4周內使用過CYP3A4酶誘導劑的，應該優先采用非激素類緊急避孕措施如宮內節育器。如果此法不可行，則使用雙倍左炔諾孕酮常規劑量，即從1.5毫克提高至3毫克。
2、向此類婦女提供關于不受肝酶誘導劑影響的、有效的長期避孕方法的建議。建議她們進行孕檢，以排除使用含左炔諾孕酮緊急避孕藥后懷孕。如果確定懷孕，建議她們及時就醫。
上述建議與英國性與生殖健康專家提出的現行指南一致，且對處方藥和非處方藥均適用。左炔諾孕酮緊急避孕藥已經更新說明書包含了此項建議。
（英國MHRA網站）
加拿大警示2%利多卡因凝膠嬰幼兒嚴重副作用的潛在風險
2016年8月29日，加拿大衛生部網站發布消息，警示2%利多卡因凝膠嬰幼兒嚴重副作用的潛在風險。近期，加拿大衛生部開展了一項安全性回顧，旨在評估使用利多卡因凝膠劑導致嬰幼兒嚴重副作用的潛在風險。在此之前，美國食品藥品監督管理局（FDA）曾發布安全性公告，表明利多卡因凝膠劑不應用于治療嬰幼兒出牙疼痛。FDA還要求在說明書中描述針對此年齡組的嚴重副作用風險。加拿大當前的產品信息是不建議將利多卡因凝膠用于嬰幼兒出牙疼痛。同時，加拿大兒科學會制定了出牙期指南，該指南也不支持使用此類產品。
在加拿大，2％利多卡因凝膠主要用于減輕口腔疼痛及不適，或體格檢查及手術前的口腔麻醉，共有4種非處方2%利多卡因凝膠產品在上市銷售。加拿大衛生部經安全性評估后認為：目前在加拿大未發現有使用2％利多卡因凝膠導致嚴重副作用的病例。國際醫學文獻綜述顯示，在嬰幼兒中共報告了13例使用2％利多卡因凝膠產品導致嚴重副作用的病例。在FDA報告的年齡為5個月至4歲嬰幼兒中，2％利多卡因凝膠與嚴重副作用（癲癇、重度腦損傷、心臟問題及死亡）相關。盡管加拿大的產品信息不建議使用2％利多卡因凝膠用于出牙疼痛，但是某些產品的說明書和給藥說明并未指明給藥時間間隔。這可能導致患者攝入高水平利多卡因，從而使嬰幼兒產生嚴重副作用。因此，加拿大衛生部正在與2％利多卡因凝膠產品的生產企業合作更新產品信息，警示嬰幼兒的嚴重副作用風險，并明確給出獲批適應癥的使用說明。
（加拿大衛生部網站）
世界衛生組織提示可能存在甲巰咪唑與橫紋肌溶解癥相關的信號
甲巰咪唑亦稱他巴唑，可抑制甲狀腺激素合成，從而有效治療甲狀腺功能亢進。甲巰咪唑用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥。輕度不良反應包括胃腸疾病、皮膚反應及包括肌痛在內的其他各種反應。嚴重不良反應包括抑制骨髓細胞生成（粒細胞缺乏、粒細胞減少、血小板減少和再生障礙性貧血）、藥物熱、狼瘡樣綜合征、胰島素自身免疫綜合征、肝炎、動脈周圍炎及低凝血酶原血癥。
橫紋肌溶解癥的特征為包括電解質、肌紅蛋白和其他肌漿蛋白（例如：肌酸激酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶、丙氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶）在內的肌肉細胞內容物漏出進入血循環。肌肉細胞大面積壞死（表現為四肢無力、肌痛、腫脹、以及常見的無血尿的總色素尿）是創傷性及非創傷性橫紋肌溶解癥的共同特征。重度橫紋肌溶解癥可能引發急性腎損傷。橫紋肌溶解癥存在許多可能的致病原因，包括創傷、勞累、肌肉缺氧、遺傳缺陷、感染、體溫改變、代謝和電解質紊亂、藥物及毒素，其中藥物包括降脂藥（如他汀類及貝特類）、酒精、海洛因和可卡因。
VigiBase中的報告
截至2015年9月1日，世界衛生組織藥品不良反應病例報告數據庫（VigiBase）中共有20例橫紋肌溶解癥與甲巰咪唑相關的個例報告（表1）。去除1例疑似重復病例后，這些報告分別來自日本（16例）、德國（2例）和西班牙（1例）?；颊吣挲g介于9~77歲之間，中位數是39歲。男性10例，女性9例。
在19例病例中，13例甲巰咪唑是唯一的懷疑藥品，存在其他懷疑藥品的6例病例中，4例分別報告了丙硫氧嘧啶、瑞舒伐他汀、酮替芬及并用藥品不詳，1例報告了阿普唑侖、比索洛爾、坎地沙坦、呋塞米、蘭索拉唑、丙硫氧嘧啶、螺內酯和華法林，另一病例疑似甲巰咪唑與辛伐他汀存在相互作用。12例報告了并用藥品，3例病例的并用藥品用于房顫，2例病例用于甲狀腺相關疾病，另有數例病例的并用藥品用于心血管疾病，其余病例的并用藥品用于治療其他多種疾病。18例報告了甲巰咪唑的給藥途徑，其中17例報告為口服給藥，1個病例中為靜脈給藥。16例報告了藥品使用的適應癥，其中10例為Basedow病、3例為甲狀腺功能亢進、2例為甲狀腺毒癥、其余為毒性彌漫性甲狀腺腫。15例報告了藥品的使用劑量，從每日2.5mg至80mg不等，由于劑量是通過調整達到最佳維持劑量，許多病例的用藥劑量也存在變化。
13例報告了不良反應發生時間，范圍是用藥后2天至6個月，中位數約為2個月。
14例報告了橫紋肌溶解癥的結局，其中12例患者為痊愈或好轉，2例為尚未好轉。在12例報告痊愈的病例中，大概有7例停藥、3例降低藥物劑量、1例在反應出現前停藥，剩余1例病例的藥品使用情況不詳。在1例報告痊愈的病例中，再次用藥后反應再次發生。
大多數（13例）病例的不良反應只報告了橫紋肌溶解癥，其他6例還有其他不良反應報告，但只有可能與基礎病有關的白細胞異常及甲狀腺功能減退報告了兩次；僅1例報告了腎功能障礙，但僅是腎功能異常，而非急性腎損傷。橫紋肌溶解癥的特點是肌酸激酶（CK）升高，12份報告提供了CK檢測值，最大值范圍是927IU/L ~66580 IU/L（中位數為4406 IU/L）。
文獻報告
在甲巰咪唑相關文獻中，雖然提到了肌痛是一種可能的不良反應，但卻未提及橫紋肌溶解癥。1篇文獻描述了與甲巰咪唑相關的橫紋肌溶解癥，這是報告此相關性的首例病例，見表1中的病例18。文獻中還報告了另一種抗甲狀腺藥物——卡比馬唑（在體內轉化為甲巰咪唑）是導致橫紋肌溶解癥的可能原因，其中，Seow等報告了3例卡比馬唑（甲亢平）治療期間發生橫紋肌溶解癥的患者。值得關注的是，在卡比馬唑的文獻中有肌病的個例報告。
討論
VigiBase中的病例報告表明可能存在甲巰咪唑與橫紋肌溶解癥相關的信號。19例病例中有13例甲巰咪唑是唯一的懷疑藥物，其余6例存在其他疑似藥物。
在病例7中，瑞舒伐他汀是共同的懷疑藥物。眾所周知，他汀類藥物是導致橫紋肌溶解癥的原因，并且是非常可能的原因。該例患者使用瑞舒伐他汀9天后發病，停止使用瑞舒伐他汀后痊愈。這似乎比使用甲巰咪唑更能指示因果關系，患者是在使用甲巰咪唑6個月后出現反應，但減少甲巰咪唑劑量后同樣也痊愈了。如下面所討論的，甲巰咪唑與瑞舒伐他汀存在相互作用的可能性，但是瑞舒伐他汀比辛伐他汀參與細胞色素P450（CYP）相互作用的可能性更小。在病例20中，報告者懷疑辛伐他汀與甲巰咪唑間存在相互作用。甲巰咪唑已被證明是CYP3A4抑制劑，而已發表的病例報告顯示了甲巰咪唑與紅霉素間的相互作用，眾所周知，后者由CYP3A4代謝，該酶的抑制可導致紅霉素蓄積，從而發生毒性作用。在病例20中，甲巰咪唑可能抑制了辛伐他汀的代謝，并導致藥物蓄積，從而使患者對橫紋肌溶解癥更易感。病例20的確切日期無法獲知，但是由于橫紋肌溶解癥與甲巰咪唑相關，應該發生在甲巰咪唑開始使用后6天內。另一方面，該名患者已經使用了4個月的辛伐他汀，辛伐他汀單藥或與甲巰咪唑的相互作用似乎是更可能的原因。在病例3和4中，丙硫氧嘧啶也是疑似藥物，盡管無法獲知日期來確定因果關系，但丙硫氧嘧啶產品信息中將肌病列為不良反應，且是可能性更大的原因。在病例15中，一個未知藥物為共同懷疑藥物，該藥物的性質雖然未知，但是在甲巰咪唑停藥后，仍被繼續使用，而患者痊愈，所以甲巰咪唑似乎是更可能的原因。在病例17中，酮替芬也是懷疑藥物，盡管無法獲知日期來確定因果關系，但是酮替芬的產品信息中無任何肌肉作用的參考信息，沒有理由懷疑其是更可能的原因。病例6報告了其他懷疑藥物，包括丙硫氧嘧啶、阿普唑侖、比索洛爾、坎地沙坦、呋塞米、蘭索拉唑、螺內酯和華法林。在此情況下，在橫紋肌溶解癥發作前5周，患者用丙硫氧嘧啶代替了甲巰咪唑，因此甲巰咪唑似乎不太可能是致病原因，而丙硫氧嘧啶則更有可能。其他7個藥物的作用尚不明確，但似乎無一為可能的致病原因。
13例報告了不良反應發生時間，范圍是2天至6個月，中位數約為2個月。這似乎又符合甲巰咪唑相關事件。
14例報告了橫紋肌溶解癥的結局。在12例報告痊愈的病例中，大概有7例停藥、3例減低劑量、1例在出現反應前停藥，另1例藥品使用情況不明。在1例痊愈病例中，再激發后反應復發。觀察到的10例病例停藥或減低劑量后痊愈以及再激發后復發都強烈表明是藥品導致的作用。
在文獻中，1篇報道描述了橫紋肌溶解癥與甲巰咪唑相關。另外，還有1篇關于卡比馬唑的報道中，3例患者在卡比馬唑治療期間發生橫紋肌溶解癥。眾所周知，甲狀腺功能減退可導致肌病和橫紋肌溶解，甲巰咪唑引起甲狀腺功能減退也成為一個可能的原因。但是，僅有2例病例報告了甲狀腺功能減退的不良反應，所以這一推論似乎又不太成立。
有趣的是，19例患者中有16例為日本病例。但沒有文獻證據顯示日本人群的甲巰咪唑代謝有所不同。日本病例比例較高可能與藥品的使用情況有關。
結論
總而言之，現有的19例使用甲巰咪唑相關的橫紋肌溶解癥報告似乎是一個信號。盡管19例報告中的6例有其他疑似藥物，但甲巰咪唑似乎是最能解釋此6例報告中的2例以及其他13例（甲巰咪唑是唯一的疑似藥物）的原因。不良反應發生時間與藥品導致作用的特征相符。12例患者中的10例停藥或減量后痊愈或好轉，該去激發結果也非常支持藥物所致的因果關系。還有1例陽性再激發反應的報告。甲巰咪唑產品說明書中雖然提到肌痛是可能的不良反應，但卻未提及橫紋肌溶解癥。在卡比馬唑（體內轉化為甲巰咪唑）文獻中，有肌病的個例病例報告。在文獻中，有1篇報道描述了橫紋肌溶解癥與甲巰咪唑相關，此外，還有1篇文獻稱在卡比馬唑治療期間出現3例橫紋肌溶解癥患者。
表1.VigiBase中橫紋肌溶解癥與甲巰咪唑相關的病例報告列表
|
病例 |
年齡／性別 |
其他疑似藥物（S）、相互作用的藥物（I）或合并用藥（C） |
不良反應（WHO-ART首選術語） |
結局 |
|
1 |
9 / 男 |
羧甲司坦、酪酸梭菌活菌/糞腸球菌／糖化菌、未知藥物（均為C） |
橫紋肌溶解癥 |
好轉 |
|
2 |
13／女 |
無 |
橫紋肌溶解癥，甲狀腺功能減退癥 |
未知 |
|
3 |
27／女 |
丙硫氧嘧啶（S） |
橫紋肌溶解癥 |
未知 |
|
4 |
27／女 |
丙硫氧嘧啶（S） |
橫紋肌溶解癥 |
未知 |
|
5 |
57／男 |
比索洛爾、非布司他、華法林（均為C） |
橫紋肌溶解癥 |
痊愈 |
|
6 |
33／男 |
阿普唑侖、比索洛爾、坎地沙坦、呋塞米、蘭索拉唑、丙硫氧嘧啶、螺內酯和華法林（均為S） |
橫紋肌溶解癥 |
好轉 |
|
7 |
66／男 |
瑞舒伐他汀(S)
比索洛爾、達比加群、坦洛新（均為C） |
橫紋肌溶解癥 |
好轉 |
|
8 |
58／男 |
吡西卡尼、普萘洛爾（均為C） |
橫紋肌溶解癥 |
痊愈 |
|
9 |
38／女 |
阿羅洛爾、西替利嗪（均為C） |
橫紋肌溶解癥 |
痊愈 |
|
10 |
72／女 |
無 |
橫紋肌溶解癥 |
尚未好轉 |
|
11 |
39／男 |
心得安、丙硫氧嘧啶（均為C） |
橫紋肌溶解癥 |
好轉 |
|
12 |
35／男 |
無 |
橫紋肌溶解癥、中性粒細胞減少癥 |
未知 |
|
13 |
46／女 |
丙硫氧嘧啶（C） |
橫紋肌溶解癥 |
痊愈 |
|
14 |
77／女 |
無 |
橫紋肌溶解癥 |
未知 |
|
15 |
53／男 |
未知藥物(S)
比索洛爾、達比加群（均為C） |
橫紋肌溶解癥、甲狀腺功能減退癥 |
好轉 |
|
16 |
35／男 |
人胰島素（C） |
橫紋肌溶解癥、關節痛、發熱、粒細胞減少 |
未知 |
|
17 |
14／女 |
酮替芬（S） |
橫紋肌溶解癥 |
好轉 |
|
18 |
34／女 |
口服避孕藥 (C) |
橫紋肌溶解癥 |
痊愈 |
|
19 |
62／男 |
多巴酚丁胺、肝素、去甲腎上腺素、哌拉西林鈉／他唑巴坦鈉（皆為C） |
橫紋肌溶解癥、肌病、腎功能異常 |
痊愈 |
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20 |
69／女 |
辛伐他汀（I）
依那普利、苯丙香豆素、吡咯他尼、普萘洛爾（皆為C） |
橫紋肌溶解癥、肌酸磷酸激酶升高、麻痹等 |
尚未好轉 |
注：病例3和4為疑似重復病例。
