內容提要

美國更新全身用氟喹諾酮類藥品的說明書警示其致殘風險
加拿大評估α硫辛酸的低血糖風險
加拿大評估非布司他的DRESS風險
加拿大提示干擾素β-1a的腎損害風險
英國提示外用咪康唑與華法林的嚴重相互作用風險
日本提示含左旋多巴藥品的閉角型青光眼風險

美國更新全身用氟喹諾酮類藥品的說明書警示其致殘風險

　　2016年7月26日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準更新全身用氟喹諾酮類（即口服或注射給藥）抗菌藥物的說明書，警示這些藥物與發生肌腱、肌肉、關節、神經和中樞神經系統的致殘性永久性副作用相關，這些副作用可同時發生在同一患者身上。FDA將上述風險更新至說明書的黑框警告中，以警示這些嚴重安全性問題，同時也更新了說明書的警告、注意事項以及用藥指南部分。目前美國上市的氟喹諾酮類藥物包括莫西沙星、環丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。

　　此次說明書修訂之前，氟喹諾酮類抗菌藥物的說明書中已有關于肌腱炎、肌腱斷裂以及重癥肌無力加重的黑框警告，還包括關于外周神經病變和中樞神經系統作用風險的警告。氟喹諾酮類抗菌藥物導致的其他嚴重風險在說明書中均有描述，如心臟、皮膚及超敏反應。繼FDA于2013年經過評估增加了不可逆外周神經病變的警告之后，FDA又評估了相對健康的患者接受全身用氟喹諾酮類抗菌藥物治療后發生兩個或多個系統的致殘性永久性副作用的上市后報告。由于急性細菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性加重及非復雜性尿路感染患者使用氟喹諾酮類抗菌藥物的嚴重不良反應風險通常超過患者的獲益，FDA認為上述適應證僅在無其他治療方案時可使用氟喹諾酮類抗菌藥物。對于某些嚴重細菌性感染，氟喹諾酮類抗菌藥物的獲益依然大于風險，該類藥物仍可繼續作為一種治療選擇。

　　患者使用氟喹諾酮類抗菌藥物期間如發生任何嚴重副作用，請立即聯系醫務人員。嚴重副作用的體征和癥狀包括不常見的關節或肌腱疼痛、肌無力、“針刺樣”刺痛感、四肢麻木、意識模糊和幻覺等。醫務人員不得為可選擇其他治療方案的急性細菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性惡化以及非復雜性尿路感染患者處方全身用氟喹諾酮類抗菌藥物，因其在這些患者中的風險超過了獲益。如果患者報告了嚴重不良反應，必須立即停止氟喹諾酮類抗菌藥物的治療，改用非氟喹諾酮類抗菌藥物完成患者療程。

（FDA網站）

加拿大評估α硫辛酸的低血糖風險

　　加拿大衛生部對科學文獻中發表的有關使用α硫辛酸引起低血糖發作的病例報告實施了一次安全性審查。在攜帶某種遺傳變異的個體使用口服α硫辛酸產品后，機體自身防御系統開始攻擊胰島素，稱為胰島素自身免疫綜合征（IAS），該綜合征可導致攜帶該特殊遺傳變異的個體出現低血糖。

　　α硫辛酸是某些天然保健產品中的藥物成分，作為抗氧化劑用于保持人體良好的健康狀況和／或促進葡萄糖的生理性分解。此外，在某些天然保健產品中，α硫辛酸還作為防腐劑（非藥物成分）使用。截止至本次審查時，加拿大衛生部已向超過800種含有α硫辛酸（也稱為硫辛酸）的天然保健產品發放了許可證，作為人體使用的藥物成份。

　　國際上已有數篇關于患有IAS的個體因服用含α硫辛酸的口服產品引發低血糖發作的病例報告發表，這些低血糖病例在停用α硫辛酸后立即好轉。在本次審查中，在加拿大本土地區尚未收到因使用α硫辛酸引起低血糖發作的報告?？茖W證據表明有IAS遺傳易感性的個體在使用口服α硫辛酸后有低血糖發作的風險。盡管病例大多來自這些遺傳變異情況更常見的亞洲，近來在歐洲也出現了病例報告。

　　加拿大衛生部安全性審查后得出的結論認為，α硫辛酸可能引發一種被稱為胰島素自身免疫綜合征（IAS）的疾病，該疾病可導致低血糖。此副作用可能比較罕見，且報告的病例發生于攜帶某種特殊遺傳變異的個體中，在停用α硫辛酸后可立即好轉。

　　消費者在使用α硫辛酸前可能會不了解藥品的此類風險，因此加拿大衛生部將更新含α硫辛酸產品的說明書相關內容，以告知消費者如果出現了低血糖癥狀，如出汗、臉色蒼白、寒戰、頭痛、頭暈、意識混亂等，應停止使用該產品并咨詢醫務人員。另外，加拿大衛生部還將在Health Product InfoWatch上發表相關文章，以提高人們對該潛在風險的認識。

（加拿大衛生部網站）

加拿大評估非布司他的DRESS風險

　　2016年6月13日，加拿大衛生部網站發布信息，公布其對抗痛風藥非布司他與DRESS風險的評估結果。

　　非布司他用于降低痛風患者的血尿酸水平，于2010年在加拿大以商品名Uloric上市。加拿大每年約處方8.2萬份非布司他。相比較，最常用的抗痛風藥別嘌呤醇的同期處方達290余萬份，別嘌呤醇在加拿大已上市數十年。

　　藥物反應/皮疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身性癥狀（Drug Reaction/Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS）是一種罕見、嚴重且可能危及生命的藥物副作用，其癥狀包括發熱、重度皮疹，伴面部腫脹或身體大面積皮膚脫屑等。這些反應通常在開始藥物治療后2周至2個月內發生。

　　加拿大衛生部在發現疑似與使用非布司他相關的DRESS國際病例后啟動了一項安全性評估。加拿大衛生部收到了1例加拿大患者使用非布司他后發生DRESS的報告，該病例同時在科學文獻中也進行了公開發表1。公開發表的文獻中還報告了另外3例與非布司他治療有關的DRESS國際病例。世界衛生組織（WHO）全球個例病例安全性報告數據庫系統（VigiBase）收到了13例疑似與使用非布司他有關的DRESS病例。同時生產商還向加拿大衛生部報告了全球范圍內的10例疑似與非布司他有關的DRESS病例，其中2例已在文獻中發表。

　　已知別嘌呤醇也可引起嚴重皮膚反應，包括DRESS。許多在使用非布司他時報告嚴重的皮膚反應和超敏反應的患者此前也報告過別嘌呤醇的皮膚反應。

　　加拿大衛生部對現有的全部信息進行審查后認為，盡管上述數據有限，但仍提示DRESS與非布司他之間可能存在關聯性。要求非布司他的生產商將DRESS納入加拿大的非布司他產品說明書信息中。非布司他的產品說明書信息中還提到，許多在使用該藥時發生嚴重皮膚反應的患者在使用別嘌呤醇時也報告了相似的皮膚反應，建議既往發生過別嘌呤醇皮膚反應的患者應慎用非布司他。

　　參考文獻
　　1. Doré M, Frenette AJ, Mansour AM, et al. Febuxostat as a novel option to optimize thiopurines' metabolism in patients with inadequate metabolite levels.AnnPharmacother 2014;48(5):648-51.

（加拿大衛生部網站）

加拿大提示干擾素β-1a的腎損害風險

　　2016年6月30日，加拿大衛生部網站發布信息，公布其對干擾素β-1a（商品名Avonex）腎損害（腎病綜合征）潛在風險的評估結果。

　　在歐洲藥品管理局要求將腎病綜合征風險列入所有干擾素β產品的標簽后，這一問題引起了加拿大衛生部的重視，實施了一項安全性審查，評估使用Avonex發生腎病綜合征的潛在風險。腎病綜合征的癥狀包括腎損害，如蛋白尿、血蛋白水平降低、膽固醇水平升高和腫脹。

　　Avonex自2005年12月起在加拿大銷售，用于治療某些類型的多發性硬化癥，減輕中樞神經系統損害，延緩病情惡化。Avonex為處方藥，每周一次，肌肉注射給藥，劑量為30 mg。

　　本次審查中，僅發現一份使用Avonex的多發性硬化癥患者發生腎病綜合征的加拿大病例。世界衛生組織藥品不良反應數據庫有10例使用干擾素β-1a后發生腎病綜合征的病例?？茖W和醫學文獻中有7例與使用干擾素β產品有關的腎病綜合征病例。另外，生產企業還提供了一份來自全球安全性數據庫的報告，該報告包含了9例與Avonex有關的腎病綜合征病例。對這些病例進行審查后，認為腎病綜合征可能與使用Avonex相關。

　　目前，加拿大其他干擾素β產品（即，Betaseron、Rebif和Extavia）的說明書信息中已包含了腎病綜合征風險相關信息。所有干擾素β藥物的歐洲產品說明書均已包含腎病綜合征風險的相關信息。

　　因此，加拿大衛生部認為Avonex存在患腎病綜合征的潛在風險，要求生產企業更新該產品在加拿大的說明書信息，以提示Avonex的腎病綜合征風險。

（加拿大衛生部網站）

英國警示外用咪康唑與華法林的嚴重相互作用風險

　　截至2016年4月13日，英國藥品和醫療產品管理局（MHRA）已收到146份報告咪康唑與華法林之間可能存在藥物相互作用的不良反應報告（黃卡）。大多數報告（128份，88%）與咪康唑口腔凝膠劑型有關。最常報告的事件包括國際標準比率增加（INR，111份報告）、挫傷（21份）、血尿（17份）和鼻衄（8份）。在146例病例中，約一半報告了INR增加超過10，即患者發生出血事件的風險顯著升高（長期接受華法林治療患者的目標INR范圍通常在2-3之間）。3例病例因出血性事件導致死亡。

　　咪康唑與華法林之間潛在的藥物相互作用已充分確立，其作用機制為咪康唑會抑制參與華法林代謝的主要細胞色素P450同工酶（CYP2C9）的活性，導致華法林清除減少，從而使抗凝作用增強。

　　考慮到接受咪康唑和華法林治療的患者報告的嚴重出血事件，MHRA提醒咪康唑與華法林同時使用時，咪康唑（包括外用凝膠劑型）會增強華法林的抗凝作用，因此應密切監測抗凝效應，必要時減小華法林用量；如果患者在使用含咪康唑的藥品（包括非處方藥）前正在接受華法林治療，應告訴醫生或藥劑師，如果在治療期間觀察到抗凝作用過強的征象如無法解釋的突發性青紫、鼻衄或血尿，應立即就醫。

　　MHRA正在對有關該相互作用的現有數據進行審查，以確定是否需要采取進一步的措施來盡可能降低患者的風險。此次審查完成后，MHRA將根據需要發布進一步建議。

日本提示含左旋多巴藥品的閉角型青光眼風險

　　2016年4月，日本厚生勞動?。∕HLW）和藥品醫療器械管理局（PMDA）宣布將對含左旋多巴藥品的包裝說明書進行更新，以納入閉角型青光眼的提示信息。

　　左旋多巴用于治療和預防與帕金森病/帕金森綜合征有關的癥狀，包括運動不能、肌肉強直、震顫、日?；顒邮軗p、面具臉、步態不穩、語言障礙、姿勢異常、身體前傾、脂顏、書寫困難、精神癥狀和多涎等。在日本收到了2例使用左旋多巴/鹽酸芐絲肼復方制劑后發生的閉角型青光眼的病例，上述病例不能排除與使用藥品的因果關系。對現有證據和專家意見進行評估后，MHLW/PMDA認為有必要對含左旋多巴藥品的包裝說明書進行修訂和更新。